故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
《人类清除计划5》网友评论
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Mtime时光网网友评价：我一直认为所谓的影片是绘声绘色的书 比小说更高 基于虚拟与幻想 回头一想却都是现实的虚幻影子
丢豆网网友评论：埃弗拉多·瓦莱里奥·古特 导演的作品，有欢笑、有泪水、有喜悦、有悲伤...，虚拟世界中的感情是多彩的，并不同于我们现实中不爽就一直玩的感觉，虚拟感情的交错，当看完之后会觉得更加舒畅。
豆瓣电影网友：《人类清除计划5》不同于其他作品，没有紧迫感、虚浮的情节及杂乱的画面，却在不断教导我们，不像老师家长苦口婆心语重心长的教诲(为遵重在这里我省略掉啰嗦这词)。我们看电影电视剧亦或综艺动漫逗号，往往是融入进去，在不知不觉中去了解这些似乎不容易被我们所发现、所理解的道理。再说近一点，看视频时设身处地会发现这是现实中更近教导的教导！